Особливі зацікавлення: регулювання ваги та діабет
Існує міцний зв'язок між раком та ожирінням. Ми згадували про це у нашій останній публікації. Оскільки я декілька років доводив, що гіперінсулінемія (підвищений вміст інсуліну в крові) є основною причиною ожиріння та цукрового діабету 2-го типу, також має сенс припустити, що вона також може відігравати роль у розвитку раку.
Цей зв'язок вже давно відомий, хоча поспіхом рак було помилково оголошено генетичною хворобою накопичення мутацій. Оскільки ожиріння та гіперінсулінемія, безумовно, не мутагенні, цей зв'язок легко забувається, але зараз він знову випливає на поверхню, оскільки парадигму раку як хвороби метаболізму вже починають розглядати серйозно. Наприклад, можна досить просто можна виростити клітини раку молочної залози в лабораторії. Рецепт успішно використовується вже протягом десятиліть. Візьміть ракові клітини молочної залози, додайте глюкозу, фактор росту (EGF) та інсулін. Багато-багато інсуліну. Клітини будуть рости як бур'яни після весняного дощу.
Але що трапляється, якщо спробувати відлучити їх від інсуліну? Вони всихають і вмирають. Доктор Вук Стамболіч, старший науковий співробітник, що досліджує рак, стверджує, що вони поводять себе так, ніби вони "залежні від (інсуліну)".
Але почекайте секунду. Зазвичай, тканина грудей особливо не залежить від інсуліну. Найбільше рецепторів інсуліну знаходиться у клітинах печінки та скелетних м'язів. Але в грудях? Не дуже. Звичайна тканина грудей насправді не потребує інсуліну, але клітини раку молочної залози не можуть без нього жити.
У 1990 році дослідники виявили, що клітини раку молочної залози містять в 6 разів більше рецепторів інсуліну, ніж звичайна тканина. Це, звісно, могло б пояснити, чому вони так сильно потребують інсуліну. У дійсності, таку поведінку демонструють не тільки ракові клітини молочної залози; гіперінсулінемія також пов'язана з раком товстої кишки, підшлункової залози та ендометрією.
У багатьох тканинах, де мало рецепторів інсуліну, розвиваються відповідні ракові клітини, в яких повно-повнісінько таких рецепторів.
Цьому має бути причина, і ця причина досить очевидна. Коли ракові клітини зростають, вони потребують глюкози, як у якості енергії, так і в якості сировини для зростання - а інсулін здатен залучити стільки глюкози, що хоч залийся нею.
Але була ще одна штука, пов'язана з високим рівнем інсуліну: інсуліноподібний фактор зростання 1 (IGF1). Інсулін сприяє синтезу та біологічній активності IGF1. Цей пептидний гормон має молекулярну структуру, дуже подібну до інсуліну; він регулює швидке розростання клітин. Цей феномен було виявлено в 1950-х роках, хоча структурна подібність до інсуліну була помічена лише два десятиліття по тому. Через цю подібність, інсулін також легко стимулює IGF1.
Безумовно, має сенс пов'язувати засіб розпізнавання поживних речовин (як-от інсулін) зі зростанням клітин. Тобто, коли ви їсте, рівень інсуліну піднімається, оскільки більшість видів їжі, за винятком, можливо, чистого жиру, викликають збільшення рівня інсуліну. Це дає організму сигнал, що поступає їжа, і що ми повинні залучити засоби для зростання клітин. Зрештою, немає сенсу починати вирощування клітин, коли їжі немає, адже всі ці молоді клітинки просто помруть. *Пхик!..*
Це також підтверджується класичними дослідженнями на тваринах, під час перевірялося, як голодування діє на пухлини. Вперше це було помічено в 1940-х роках Пейтоном Роузом й Альбертом Танненбаумом. Щури з пухлиною, індукованою вірусом, могли виживати, лише тоді, коли їм давали ледь достатньо їжі, щоб тільки підтримувати в них життя. Знову ж таки, це має сенс. Якби рецептори поживних речовин у щура з'ясували, що поживних речовин недостатньо, то всі шляхи зростання, у тому числі й ті, що ведуть до ракових клітин, гальмувалися б.
Дослідження в пробірці чітко показали, що й інсулін, і IGF1 діють як фактори росту, які сприяють швидкому розростанню клітин та блокують апоптоз (запрограмовану загибель клітин). Дослідження на тваринах, під час яких деактивували рецептор IGF1, показали, що зростання пухлини уповільнюється. Але є ще один гормон, який також стимулює IGF1 - це гормон росту. Отже, гормон росту (ГР) теж поганий?
Ну, тут трохи інакший механізм. Є баланс. Якщо у вас занадто багато гормону росту (захворювання, яке називається акромегалія), то у вас виявиться надлишковий рівень IGF1. Але за звичайних умов IGF1 стимулюється й інсуліном, і гормоном росту. Але інсулін і гормон росту - це гормони, протилежні одне одному. Варто пам'ятати, що гормон росту є одним із антагоністичних гормонів, тобто він виконує протилежну до інсуліну функцію.
Коли рівень інсуліну піднімається, тоді рівень гормону росту знижується. Ніщо краще не вимикає секрецію гормону росту, ніж споживання їжі. Інсулін спрямовує глюкозу з крові до клітин, а гормон росту працює в протилежному напрямку - він спрямовує глюкозу з клітин (печінки) у кров для підвищення рівня енергії. Отже, особливого парадоксу тут немає. Як правило, гормон росту та інсулін рухаються в протилежних напрямках, і тому рівень IGF1 залишається відносно стабільним, незважаючи на коливання інсуліну та гормону росту.
За умов надлишку інсуліну (гіперінсулінемія) у вас буде надмірний рівень IGF1 і дуже низький рівень гормону росту. Якщо ж у вас патологічна секреція гормону росту (акромегалія), то у вас буде та сама ситуація. Оскільки це відбувається лише у рідкісних випадках пухлин гіпофіза, ми будемо це ігнорувати, бо їхня поширеність блідне у порівнянні з епідемією гіперінсулінемії в сучасній західній цивілізації.
Печінка є джерелом понад 80% обсягу IGF1, який циркулює в організмі й основним стимулом якого є гормон росту. Однак у пацієнтів із хронічним голодуванням або цукровим діабетом 1-го типу низький рівень інсуліну зумовлює зниження чутливості рецепторів гормону росту печінки та зменшення синтезу та IGF1 його обсягів у крові.
У 1980-х роках було виявлено, що пухлини містять у 2-3 рази більше рецепторів IGF1 порівняно з нормальними тканинами. Але було виявлено ще більше зв'язків між інсуліном та раком. ПІ3-кіназа (PI3K) - це ще один гравець в цій мережі метаболізму, росту та інсулінової сигналізації; її було відкрито у 1980-х роках паном Кентлі та його колегами. У 1990-х роках було виявлено, що PI3K відіграє величезну роль у розвитку раку; було також з'ясовано її зв'язок із геном PTEN, що пригнічує розвиток пухлини. У 2012 році в журналі "New Medicine New England" дослідники повідомили, що мутації в гені PTEN підвищують ризик розвитку раку, але також знижують ризик діабету 2-го типу. Оскільки ці мутації збільшували дію інсуліну, рівень глюкози в крові знижувався. Зниження рівня глюкози в крові знижувало кількість випадків діагнозу цукрового діабету 2-го типу, оскільки саме так він і визначається. Мутації PTEN є одними з найпоширеніших мутацій, які зустрічаються при раку.
Утім, випадки захворювання гіперінсулінемії, як-от ожиріння, збільшувалися. Важливим моментом було те, що рак також є хворобою гіперінсулінемії. І то був не один-єдиний раз, коли це було виявлено. В іншому дослідженні, проведеному у 2007 році, здійснювали сканування асоціації генома, щоб виявити генетичні мутації, пов'язані з раком простати. Одна з цих мутацій демонструвала підвищений ризик розвитку раку і, водночас, знижувала ризик діабету 2-го типу.
Більше того, багато генів, які підвищують ризик діабету 2-го типу, розташовані дуже близько до тих генів, які беруть участь у регулюванні клітинних циклів, тобто у прийнятті рішення, чи буде ця клітина розростатися, чи ні. На перший погляд це не має сенсу, але більш достеменний аналіз показує очевидний зв'язок. Організм приймає рішення: рости чи не рости. Під час голоду або голодування рости не вигідно, бо це означає, що "треба буде годувати занадто багато ротів". Отже, логічно підвищувати апоптозу (запрограмовану загибель клітин), щоб знищити деякі зі сторонніх клітин.
Автофагія - це пов'язаний з ним процес позбавлення тіла від непотрібних субклітинних організмів. Ці додаткові роти - як дядько, який живе у вас, ні за що не платячи, і який уже перевищив термін вашої гостинності. Таким ротам вказують на двері, тому що ресурси тепер у дефіциті. Рецептори поживних речовин, такі як інсулін та mTOR (про нього поговоримо пізніше), відіграють основну роль при прийнятті рішення, чи повинні клітини зростати, чи ні.
Відомо, що інсулін та IGF1 відіграють вирішальну роль в апоптозі. Дійсно, для рівня IGF1 існує певний поріг. Нижче цього порогу клітини входять в апоптоз, тому IGF1 є для клітин фактором виживання.
Існує два основних чинники раку. Перший: те, що робить клітину раковою. Другий: те, що стимулює зростання ракової клітини. Це два цілком окремих питання. У першому питанні, інсулін не відіграє якоїсь певної ролі (наскільки я можу судити). Проте, деякі чинники стимулюють зростання ракових клітин. Рак походить від нормальних тканин, а фактори росту цих клітин стимулюватимуть зростання раку.
Наприклад, тканина грудей чутлива до естрогену (естроген стимулює її зростання). Оскільки рак молочної залози походить від нормальної тканини грудей, естроген також стимулюватиме зростання клітин раку молочної залози. Отже, анти-естрогенні препарати спрацьовують при раку молочної залози, запобігаючи його рецидиву (наприклад, Тамоксифен, інгібітори ароматази). Клітини простати потребують тестостерону, а тому блокування тестостерону (наприклад, через кастрацію) також допоможе лікувати рак простати. Відомості про те, що стимулює зростання тканини, є важливою інформацією, яка дозволяє здійснювати дієве лікування раку.
Ну а що, якщо існують загальні фактори росту, які діють практично на всі клітини? Це не змінить відповіді на те, чому розвивається рак, але все одно буде корисно при допоміжному лікуванні раку. Ми вже знаємо, що такі сигнали зростання існують майже в усіх клітинах. Ці шляхи зберігалися протягом тисячоліть і відстежуються аж до одноклітинних організмів. Інсулін (чутливий до вуглеводів і білка, особливо тваринного). Так, але ще давніший і, можливо, сильніший, mTOR (чутливий до білка).
А що, якщо ми вже знали, як знизити ці загальні сигнали до зростання (рецептори поживних речовин)? Це буде неймовірна потужна зброя для запобігання раку та його лікування. Нам пощастило: ці методи вже існують, і вони безплатні. Що це є?
Голодування. Ба-бах!
Джерело: Fasting and Hyperinsulinemia
Немає коментарів:
Дописати коментар